Neurophysiologie und Therapie einer Volkskrankheit
Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) tritt mit einer geschätzten Prävalenz von 2-5%, nach neuesten Studien sogar mit bis zu 10% der Gesamtbevölkerung in allen Altersklassen, vermehrt jedoch im höheren Lebensalter auf. Das Syndrom der unruhigen Beine wurde bereits 1685 von T. Willis als Beschwerdebild erkannt, im Laufe der Jahrhunderte mit verschiedenen Termini, z.B. “anxietas tibiarum” oder “Leg jitters” bezeichnet, ehe 1945 von Ekbom zum ersten Mal das RLS als eigenständiges Krankheitsbild beschrieben wurde. Häufig tritt das RLS bei Urämie, Eisenmangel und in der Schwangerschaft auf. Die Patienten klagen über z.T. schmerzhafte Mißempfindungen und einen ausgeprägten Bewegungsdrang in Ruhe. Dieses unbehagliche Gefühl tritt mit dem Schlafengehen auf, oder auch sonst bei Müdigkeit oder Ruhe. Ein- und Durchschlafstörungen und Tagesmüdigkeit sind die Folge. Der folgende Artikel versucht einen Einblick zu geben in die Pathophysiologie und Therapie einer in seiner Häufigkeit und Bedeutung häufig unterschätzten Erkrankung.
Klinische Symptomatik
Die Symptome des RLS treten nur in Ruhe, in Entspannungssituationen oder vor dem Einschlafen auf. Die Patienten klagen dann über Mißempfindungen in den Beinen, selten auch in den Armen. Verschiedene Qualitäten wie Kribbeln, Ziehen, Reißen, Jucken, Stechen, selten auch Schmerzen, werden dabei genannt. Durch Reiben, Dehnen, Massage oder Bewegen der Beine kann kurzzeitig eine Linderung der Symptomatik erreicht werden. Häufig ist Aufstehen und Umhergehen die einzig wirksame Maßnahme, diese Mißempfindungen zu unterdrücken. 20-30% der Patienten mit RLS leiden unter einer schwer ausgeprägten Form mit sensiblen und motorischen Symptomen, die auch tagsüber in Ruhe auftreten.
| | Idiopath.RLS
n=74 | Uräm.RLS
n=60 | Gesamtpopul.
n=134 |
| Sensible Symptome in Ruhe* | 91% | 81% | 87% |
| Mißempfinden | 50% | 50% | 50% |
| Schmerzen | 59% | 37% | 49% |
| Ziehen, Reißen | 49% | 37% | 43% |
| Parästhesien | 50% | 37% | 43% |
| Motorische Symptome in Ruhe* | 50% | 78% | 63% |
| Myoklonien im Wachen | 32% | 72% | 50% |
| Muskelkrämpfe/Dyskinesien | 26% | 25% | 25% |
| Bewegungsdrang in Ruhe | 95% | 93% | 96% |
| Schlafstörungen (insgesamt)* | 95% | 97% | 96% |
| Einschlafstörungen | 77% | 78% | 78% |
| Durchschlafstörungen | 88% | 91% | 90% |
| Tagesmüdigkeit | 66% | 65% | 66% |
| RLS-Symptome tagsüber | 76% | 83% | 79% |
| Verlauf | |||
| intermittierend | 20% | 23% | 22% |
| kontinuierlich konstant | 19% | 15% | 17% |
| progredient | 51% | 28% | 35% |
| spontane Besserung | 5% | 27% | 13% |
| davon Nierentransplantation | n.z. | 18% | |
| Alter bei Erstsymptomatik | 40,1 Jahre | 50,7 Jahre | 45,3 Jahre |
| (Range) | 9-86 | 24-88 | (9-86) |
| Familienanamnese | |||
| positiv (Verwandte ersten Grades) | 54% | 13% | 35% |
| fraglich | 12% | n.z. | n.z. |
| anamnestisch negativ | 34% | n.z. | n.z. |
| Innerhalb der mit * bezeichneten Item-Gruppen waren Mehrfachantworten möglich. n.z.=nicht zutreffend |
Tab. 1: Symptomatik, Verlauf und Familienanamnese von idiopathischen versus urämischen RLS-Patienten. Anamnestisch erfüllten alle Patienten die 4 Minimalkriterien nach Walters et a1.1995a
Womit kann das RLS verwechselt werden?
Taubheitsgefühl, Mißempfindungen oder Schmerzen in den Beinen, die durch Bewegung nicht zu beeinflussen sind, gehören nicht zu den typischen Symptomen des RLS, sondern sind eher Zeichen einer Polyneuropathie, einer Erkrankung der feinen Beinnerven. Auch Bandscheibenschäden, die ein sogenanntes Wurzelreizsyndrom verursachen können, rufen häufig sensible Störungen hervor. Auch Symptome von Gefäßerkrankungen können aufgrund einer ähnlichen Symptomatik als RLS fehlinterpretiert werden. Differentialdiagnostisch sollten ferner ein durch Pantothensäure-Mangel ausgelöstes “Burning-Feet-Syndrom”, venöse und arterielle Zirkulationssyndrome und Insomnien anderer Genese ausgeschlossen werden. Zum Ausschluß einer Akathisie sollte eine sorgfältige Medikamenten-Anamnese erhoben werden, da Neuroleptika und Dopamin-Rezeptor-Antagonisten sowie trizyklische Antidepressiva die Symptomatik verschlechtern oder klinisch milde oder latente Formen manifestieren.
Begriffsdefinition:
Akathisie: Unfähigkeit zum ruhigen Sitzenbleiben, wobei aber Bewegungen nur kurze Erleichterung finden. Die Akathisie ist ein extrapyramidalmotorisches hyperkinetisches Frühsymptom bei der Parkinson-Krankheit und bei der Behandlung mit Neuroleptika.
Differentialdiagnose:
Vergleich von Symptomatik, Verlauf und Therapie vom Restless-Legs-Syndrom und durch Neuroleptika Induzierter Akathisie.
| Restless Legs Syndrom | Akathisie | |
|---|---|---|
| Symptome | Restless Legs SyndromBewegungsdrang; unangenehme Sensationen vor allem in den Beinen / Armen; “Ziehen, Reißen, Kribbeln, Schmerzen” | AkathisieBewegungsdrang; innere Unruhe im ganzen Körper; “aus der Haut fahren”; “innere Explosion” |
| Objektivierbare Bewegungen | Restless Legs SyndromAufstehen, Umhergehen; rhythmische, motorische Aktivitäten der Beine von Myoklonien bis zu Muskelkrämpfen | AkathisieUngerichtete Bewegungen “body rocking”, auf der Stelle treten, Fuß tippen, Hände reiben; hoch amplitudigerTremor > 4 Hz |
| Auslösesituation | Restless Legs SyndromEinschlafen, Ruhe; Ruhigstellung von Extremitäten | AkathisieKeine Auslösesituation |
| Körperlage | Restless Legs SyndromVor allem im Liegen, evtl. im Sitzen, nicht im Stehen | AkathisieIn allen Körperlagen |
| Beeinflußbarkeit der Symptomatik | Restless Legs SyndromDurch Aufstehen und Umhergehen sofortige Beschwerdefreiheit, Temperaturabhängigkeit | AkathisieKein Einfluß der Körperlage, auch beim Stehen und Gehen; Persistenz der Symptomatik |
| Prävalenz | Restless Legs Syndrom1-3% | Akathisie |
| evtl. bis zu 10% | Restless Legs SyndromNach Gabe “typischer” Neuroleptika: akut: bis zu 40%, chronisch bis zu 75%, dosisabhängig | Akathisie |
| Altersverteilung | Restless Legs SyndromZunehmende Symptomatik bei zunehmendem Alter, vor allem ab der 4. Dekade, Beginn familiärer Formen, evtl. in der Jugend | AkathisieKeine spezifische Altersverteilung |
| Verlauf | Restless Legs SyndromIntermittierend, zu Beginn beschwerfefreie Intervalle, chronisch progredient | AkathisieKontinuierlich, abhängig von der Neuroleptikadosis, reversibel bei Absetzen |
| Therapie | Restless Legs SyndromL-Dopa, Dopaminagonisten, Opiate, Benzodiazepine | AkathisieAbsetzen der”typischen” Neuroleptika;Therapie mit atypischen Neuroleptika oder: Anticholinergika, Beta Rezeptoren-Blocker, Opiate |
Tab. 2: Symptomatik, Verlauf und Therapie von Restless Legs Syndrom und Akathisie
Assoziation von RLS zu anderen Erkrankungen:
RLS bei Niereninsuffizienz und Dialyse:
Interessant ist die Verknüpfung des RLS-Syndroms mit einer Urämie. 17 bis 57 % aller Dialyse-Patienten leiden an einem RLS-Syndrom. Die Pathogenese des urämischen RLS ist unklar, wobei sich das RLS-Syndrom parallel zum Anstieg des Kreatinins zu entwickeln scheint. Eine Korrelation zu niedrigen Hämoglobin- und Erythrozytenwerten ist beschrieben worden, konnte aber von anderen Untersuchern nicht bestätigt werden. Nach Nierentransplantation bessert sich das Beschwerdebild meistens. RLS in der Schwangerschaft, bei Eisenmangel und Rheumatoider Arthritis: Einige Patientinnen klagen innerhalb der Schwangerschaft über ruhelose Beine kombiniert mit Schlaflosigkeit, besonders im letzten Trimenon der Schwangerschaft.
Eine Assoziation von Eisenmangel und RLS wurde schon im Mittelalter beobachtet, da unter den häufigen Aderlässen eine Zunahme des “Nächtlichen Wanderns” beobachtet wurde. Es wurde bei schwerem RLS-Syndrom bei etwa 25% der Patienten niedrige Hämoglobin- und Eisenwerte festgestellt.
Eine weitere mögliche Assoziation besteht zwischen Rheumatoider Arthritis und RLS.
RLS bei M.Parkinson:
Differentialdiagnostisch sollten nächtliche Dyskinesien von RLS unterschieden werden, die zu einer Reduktion der nächtlichen dopaminergen Medikation führen können. Die deutliche Besserung der RLS-Symptomatik beim M. Parkinson auf dopaminerge Medikation spricht für ein dopaminerges Defizit während der RLS-Symptomatik.
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen Erkrankungen | |
|---|---|
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenHäufige Assoziationen mit RLS | |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenNiereninsuffizienz, Dialyse | (Callaghan 1966; Walker et a1.1995: Winkelmann et a1.1996; Collado Seidel et al. 1997 |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenSchwangerschaft, 3.Trimenon | (Ekbom 1970; Goodman et al. 1988; McParland u. Pearce 1990) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenEisenmangelanämie | (Ekbom 1970; O’Keeffe et al. 1994) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenPolyneuropathien (v.a. diabetische) | (Bliwise et al. 1989; Ondo u. Jancovic 1996; Rutkove et al. 1996) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenRadikulopathie | (Walters et al. 1996b) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenRheumatoide Arthritis | (Salm et al. 1994) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenSpinale Läsionen | |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen Erkrankungen(traumatisch, demyelinisierend) | (Yokota et al. 1991) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenM. Parkinson unter Therapie mit LDOPA (meist mit nächtlichen Wirkfluktuationen assoziiert) | (Lang 1987; Fazzini et a1.1989; Sandyk et al. 1987) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenSeltene Assoziationen bzw. Kasuistiken | |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenHyper- und Hypothyreose, Hyperparathyreodismus | (Schlienger 1985; Roquer et al.1992) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenFolsäure- und Vitamin-131 2-Mangel | (Botez et al. 1976; Botez u. Lambert 1977) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenPorphyrie | (Hellmann u.Tschudy 1962) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenFamiliäre Amyloid-Neuropathie | (Salvi et al. 1990) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenPrimäre Amyloidose | (Heinze et al. 1967) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenTeleangiektasien der Beine | (Metcalfe et al. 1986) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenPharmakologisch induzierte RLS | |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenDopamin-D2-Rezeptor-Antagonusten (Neuroleptika, Metoclopramid, Sulpirid) | (Vahedl et al. 1994;Walters 1995; Hening et al. 1995) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenTri- und Tetrazyklische Antidepressiva | (Ware et al. 1984) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenMianserin | (Paik et al. 1989) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenLithium | (Heilmann uChristie 1986;Terao et al. 1991) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenH2-Blocker (Cimetidin) | (O’Sullivan u.Greenburg 1993) |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenKoffein | |
| Tab.3: Sekundäre Restless legs Syndrome assoziiert mit anderen ErkrankungenÖstrogene? | (Lutz 1978: Walters 1995) |
Schlafstörungen beim RLS-Syndrom
90% der RLS-Patienten geben an, unter Schlafstörungen zu leiden. Der Schlafmangel führt dazu, daß die Betroffenen tagsüber erschöpft sind und sich müde fühlen. Eine über viele Jahre andauernde Erkrankung kann zu Leistungsabfall, Konzentrationsstörungen und depressiven Verstimmungen führen. Eine Abgrenzung der Symptomatik der RLS-induzierten Schlafstörung ist unbedingt von Atmungsstörungen im Schlaf, der Schlaf-Apnoe, abzugrenzen, da diese ganz andere therapeutische Maßnahmen erfordert. Das Schlafprofil eines RLS-Patienten ist durch eine verlängerte Einschlafzeit, erhöhte Anteile von Wachphasen und leichtem Schlaf sowie durch eine Verringerung des REM-Schlafs gekennzeichnet.
Pathophysiologie und Ätiologie des RLS
Die Erfolge opioider und dopaminerger Medikation beim RLS lassen immerwieder die Fragestellung aufkeimen bezüglich der Beteiligung dopaminerger oder noradrenerger Transmitter und des Opiatsystems an der Pathogenese des RLS. So hebt der Opiatantagonist Naloxon die positiven Effekte von Opiaten auf RLS wieder auf. Ferner wird eine Überaktivität des Sympathicus mit peripherer Vasokonstriktion als pathogenetisch verstärkender Faktor diskutiert.
Pharmakotherapie des idiopathischen RLS
1 L-Dopa:
Die Behandlung mit L-Dopa ist bisher am besten untersucht und gilt als Therapie erster Wahl. Es zeigt sich, daß L-Dopa sowohl die Anzahl nächtlicher periodischer Beinbewegungen als auch die subjektiv unangenehmen sensiblen Symptome sowie der Bewegungsdrang des RLS reduziert. Die Gabe einer einmaligen abendlichen Dosis von 100 bis maximal 200 mg Levodopa/25-50 mg Benserazid führte in einer kontrollierten Cross-over-Studie zu einer deutlichen Beschwerdeabnahme im Sinne einer subjektiv verbesserten Lebens- und Schlafqualität, mit einer verlängerten Gesamtschlafzeit, verkürzter Einschlafzeit sowie einer gering verbesserten Schlafeffizienz. Der Wirkungsmechanismus des L-Dopa ist bisher nicht bekannt. Im Gegensatz zum M. Parkinson liegt beim RLS in der Substantia nigra kein L-Dopa-Mangel vor.
Dopaminagonisten:
Falls Patienten auf die L-DopaTherapie nicht mehr ansprechen oder wird eine immer höhere L-Dopa-Dosis gebraucht, haben sich Dopaminagonisten wie Bromocryptin mit einer abendlichen Dosierung von 7,5 mg als effektiv und verträglich erwiesen’81 Der Dopaminagonist Pergolid in einer Dosierung von 0.05-1,0 g mit einer günstigen Halbwertzeit von 27 Std. zeigte noch günstigere Eigenschaften für die Therapie des RLS.
Opiate:
Opiate wurden bereits in den 60-igerJahren zur Therapie des RLS eingesetzt. Besonders effektiv erwies sich das Dihydrocodein, das sich durch eine lange Halbwertszeit auszeichnet. In den USA wurden gute Erfolge mit der Anwendung von Methadon über längere Zeiträume erzielt.
Benzodiazepine:
Die meisten Erfahrungen bei der Therapie mit Benzodiazepinen bestehen beim Clonazepam. Eine intermittierende Clonazepam-Therapie hat sich besonders in Krisenzeiten des RLS bewährt. Bei einer längerfristigen Therapie sind aufgrund von “Overhang-Effekten”, Toleranzentwicklung und Kontraindikation beim gleichzeitigen Schlafapnoe-Synrome für eine langfristige Therapie nicht geeignet.
Magnesium:
Jüngere Studien haben zumindest eine Beteiligung von Magnesium-Mangel an der Pathogenese des RLS belegt. Schon seit längerem wird Magnesium-Mangel eine Rolle bei Patienten mit Pavor nocturnus, begleitet von nächtlichen motorischen und Sprach-Automatismen sowie bei Bruxismus (nächtliches Zähneknirschen) zugeordnet.(`) Eine rumänische Arbeitsgruppe fand bei verschiedenen Parasomnien Spasmophilien mit Chvostek (Zuckungen des vom Fazialis innervierten Gesichtsmuskels infolge Übererregbarkeit des Nervensystems) und Trousseau (Handmuskelkrampf mit Pfötchenstellung der Finger) Zeichen sowie neuromuskuläre spasmophilische Übererregbarkeit. Auch Ängstlichkeit und Depressionen traten in Verbindung mit dem RLS-Syndrom auf. Die Rumänen konnten wie auch bei anderen Formen der Schlaflosigkeit beim RLS-Syndome einen Magnesiummangel nachweisen.”” Magnesium blockiert den Ca-Einstrom an Calciumkanälen und verhindert eine Ca-Überladung der Zellen. Die Beteiligung von Magnesium an der Pathogenese des RLS konnte bisher von anderen Arbeitsgruppen nicht bestätigt werden.
Literatur:
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Protokoll einer Fortbildungsveranstaltung 1.10. Bonn; Prof. Oertel, Großhadern, Dr.Trenkwalder, München
Walker, S.; et al: “Sleep complaints are common in a dialysis unit”; Am J Kid Dis 26,995:751-56
Collado Seidel, V.; et al: “Clinical and biochemical findings in uremic patients” – “With and without RLS-Syndrome”; Am J Kid Dis 1997
Ekbom, KA.; “Restless legs syndrome”; Neurology, 10. 1960:868-73
Hening,WA.: “Successful longterm-therapy of the restless legs syndrome with opioid medications” Sleep research 18,1989:241
Lang, AE.; “Restless Legs syndrome and Parkinson Disease: insight in pathophysiology”; Clin Neuropharmacol, 10; 1987:474-478
Walters, AS.; Hening, WA.; Kavey, N.; Chokroverty,5.: “A double blind randomized cross over trial of bromocryptine and placebo in restless legs syndrome”; Ann Neurol 24;1988:225-37
Trzepac, PT.; et al: “Response to opiodis in three patients with restless legs syndrome”; Am j Psychitry 141,1984:993-95
Popoviciu, L; et aI: “Clinical, EEG, electromyograhic and polysomnographical studies in restless legs syndrome caused by magnesium deficiency”; In: Magnesium 1993,155 163.
